Передача сигналов MAVS необходима для предотвращения стойкой сердечной инфекции чикунгунья и хронического воспаления сосудистой ткани.

Nov 17, 2023

Nature Communications, том 14, Номер статьи: 4668 (2023) Ссылаться на эту статью

Подробности о метриках

Инфекция вирусом Чикунгунья (CHIKV) связана с тяжелыми сердечными проявлениями, однако остается неизвестным, как инфекция CHIKV приводит к сердечным заболеваниям. Здесь мы использовали как мышиные модели, так и первичные сердечные клетки человека, чтобы определить механизмы сердечной инфекции CHIKV. Используя иммунокомпетентную мышиную модель инфекции CHIKV, а также первичные сердечные клетки человека, мы продемонстрировали, что CHIKV непосредственно заражает и активно реплицируется в сердечных фибробластах. У иммунокомпетентных мышей CHIKV выводится из сердечной ткани без значительного повреждения за счет индукции локального ответа интерферона I типа как со стороны инфицированных, так и неинфицированных сердечных клеток. Используя мышей с дефицитом основных сигнальных компонентов врожденного иммунитета, мы обнаружили, что передача сигналов через митохондриальный противовирусный сигнальный белок (MAVS) необходима для выведения вируса из сердца. При отсутствии передачи сигналов MAVS персистирующая инфекция приводит к очаговому миокардиту и васкулиту крупных сосудов, прикрепляющихся к основанию сердца. Васкулит крупных сосудов наблюдался в течение 60 дней после заражения, что позволяет предположить, что CHIKV может привести к воспалению сосудов и потенциальным долгосрочным сердечно-сосудистым осложнениям. Это исследование предоставляет модель сердечной инфекции CHIKV и понимание механизмов заболеваний сердца, вызванных CHIKV, подчеркивая важность мониторинга сердечной функции у пациентов с инфекциями CHIKV.

Вирусы, передающиеся членистоногими (арбовирусы), такие как вирус Зика, вирус денге и вирус чикунгунья (CHIKV), связаны с развитием кардиомиопатий у пациентов1,2,3,4,5,6. Сердечные проявления, связанные с CHIKV, зарегистрированы более чем в 15 странах мира5,7. Сердечные осложнения возникают в течение первой недели после появления симптомов5 и включают симптомы, начиная от аритмий, фибрилляции предсердий, аномальных эхокардиограмм и электрокардиограмм8, снижения фракции выброса6, миокардита8,9,10 до сердечной недостаточности и смерти9,11,12,13 . Вскрытие людей, умерших от инфекции CHIKV, выявляет наличие антигена CHIKV в сердечной ткани12,14 и инфильтрацию иммунных клеток, указывающую на вирусный миокардит, а также признаки сердечного отека, эндокардита, некроза и застоя сердца9. Действительно, более 20% случаев смертности, связанной с CHIKV, были связаны с сердечными осложнениями9,12,15. Хотя большинство сердечных осложнений наблюдалось у пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями11,16, сердечные проявления, связанные с инфекциями CHIKV, были зарегистрированы у молодых людей, включая детей и младенцев без известных сопутствующих заболеваний6,8,9.

Хотя предыдущие исследования сообщали о связи между CHIKV и инфекцией сердечной ткани на животных моделях17,18,19,20,21, несколько вопросов остаются без ответа: (i) является ли сердечная ткань прямой мишенью инфекции CHIKV и местом активной репликации у иммунокомпетентных людей? хосты?; (ii) каковы механизмы взаимодействия CHIKV и сердечной ткани?; (iii) как сердце реагирует на инфекцию CHIKV?; и (iv) как инфекция CHIKV приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям?

Здесь, используя иммунокомпетентную мышиную модель инфекции CHIKV, а также первичные сердечные клетки человека, мы демонстрируем, что CHIKV непосредственно заражает и активно размножается в сердечной ткани, при этом сердечные фибробласты являются основной клеточной мишенью инфекции CHIKV. Мы показываем, что CHIKV инфицирует миокард, клапаны, предсердия и сосуды и что вирусная РНК дольше сохраняется в ткани, содержащей предсердия и сосуды, по сравнению с миокардом. Мы показываем, что инфекция сердца CHIKV быстро излечивается без признаков воспаления тканей или повреждения сердечной ткани у иммунокомпетентных мышей, что совпадает с локальным ответом на интерферон I типа (IFN-I). Действительно, инфекция сердечной ткани вызывает локальный ответ IFN-I как в инфицированных, так и в неинфицированных сердечных клетках, а потеря передачи сигналов IFN-I приводит к увеличению количества инфекционных частиц CHIKV, распространению вируса и апоптозу в сердечной ткани. Мы демонстрируем, что ответ IFN-I необходим для контроля инфекции CHIKV в первичных сердечных фибробластах человека. Кроме того, мы обнаружили, что передача сигналов через митохондриальный противовирусный сигнальный белок (MAVS), центральный центр передачи сигнала, инициируемый цитозольными рецепторами распознавания образов (PRR) RIG-I или MDA5, необходима для эффективного клиренса CHIKV, при этом вирусные частицы обнаружен в течение 10 дней после заражения (dpi) у мышей Mavs-/-. Важно отметить, что персистенция CHIKV-инфекции в сердечной ткани мышей Mavs-/- приводит к повреждению сердечной ткани, характеризующемуся инфильтратами CD3+ и CD11b+ в миокарде и предсердиях, а также в крупных сосудах, прикрепляющихся к основанию сердца. такие как аорта (Ао) и легочная артерия (ЛА). Интересно, что вирусный миокардит был обнаружен на 10 и 15 dpi, в то время как васкулит крупных сосудов с участием Ao и PA сохранялся до 60 dpi, что позволяет предположить, что инфицирование сердечной ткани CHIKV может привести к воспалению сосудов и потенциальным долгосрочным сердечно-сосудистым осложнениям.